Важно за всички мами на момиченца!

Здравейте. Аз съм д-р Янкова и съм главен редактор на списание МД - специализирано издание за лекари и здравни професионалисти, отразяващо новостите във всички области на медицината. Видях много въпроси на тази тема и затова си позволявам да публикувам като отговор една цяла статия от списанието ни.

Готова съм да продължа дискусията по темата с помощта на други наши публикации

АНТИ-HPV ВАКСИНАТА НЕ Е ПРОТИВОРАКОВА!

Интервенцията с анти-HPV ваксина се използва за превенция на преканцерозните лезии, предизвикани от човешкия папиломен вирус (HPV) серотипове 16 и 18*, но не е доказано дали това понижава заболеваемостта и смъртността от рак на маточната шийка. Тази ваксина може да е профилактична, но не е противоракова.

Много въпроси, които нямат до момента окончателни отговори, са причина за опасения по отношение на всяко решение за рутинно въвеждане на ваксинирането срещу два от известните до момента поне 15 онкогенни серотипове на HPV в масови или национални профилактични програми. Подобно решение струва пари на здравната система, а може да не доведе до очакваните благоприятни резултати върху общественото здраве, предупреждава редакционна статия, публикувана през август в New England Journal of Medicine (1).

Предположението, че ваксинирането срещу карциногенните HPV серотипове 16 и 18 може да бъде от полза за общественото здраве е най-оптимистичният сценарий за ефективност, но не сме сигурни дали такава ще е реалността. Защо?

1. Не всичките случаи на рак на маточната шийка са предизвикани от HPV 16 и 18 (тези два онкотипа са причина за около 70%)

2. Не е известно какви са отраженията върху естествената имунна защита при експозиция на останалите онкогенни HPV, нито какви са ефектите на ваксината върху честотата на преинвазивни лезии, причинени от други карциногенни HPV

3. Не е ясно дали този модел на интервенция може да намали заболеваемостта и смъртността от рак на маточната шийка, което означава да осигури профилактика на рак, индуциран от вирус

Интервенцията с ваксина срещу HPV 16 и 18 може да е икономически ефективна, само ако води до дългосрочен (пожизнен) имунитет, но колко дълго в действителност продължава този имунитет не знаем. За да разберем, ще са необходими години за проследяване на големи групи ваксинирани жени и сравнение на техните крайни резултати с тези при неваксинирани (контролни) популации...

На настоящия етап:

о Дългосрочните ефекти и цялостната ефективност от ваксинирането срещу HPV 16 и 18 върху заболеваемостта и смъртността от рак на маточната шийка са неясни – няма доказателства, че тази интервенция е противоракова

о Продължителността на имунитета срещу HPV 16 и 18 е неустановена, следователно не може да се направи и правилен анализ за икономическата ефективност от подобна интервенция, а това е важно по отношение на препоръките за ваксиниране на национално ниво (какъв възрастов контингент трябва да се обхване, за да се постигне най-голяма икономическа ефективност – 11-12-годишни или по-възрастни – на 13-18 или 19-26 години?)

о Не е известно дали специфичният имунен натиск върху HPV 16 и 18 няма да се отрази неблагоприятно върху естествената имунна защита спрямо останалите онкогенни серотипове - междинен анализ на данни, проведен от FDA, показа повишена честота (макар и незначимо до момента) на преканцерозните лезии (цервикална интраепителиална неоплазия степен 2 и 3 – CIN2/3) на маточната шийка при ваксинирани жени, причинени от други онкогенни HPV!

о Според данните от различни проучвания, ваксината е ефективна 100% за превенция на персистираща инфекция с HPV 16 и 18 и свързаната с тях CIN2/3 за период от около 3.5-5 години при момичета и жени при липса на HPV инфекция преди провеждането на интервенцията (ваксината не лекува налична HPV инфекция!). Какво се случва с имунитетът след пет години?
о Необходимостта от национална стратегия за скрининг на жените за ранно откриване на високостепенни лезии на маточната шийка остава в сила. Тъй като не знаем какви ще са дългосрочните ефекти от специфичната интервенция само срещу два онкогенни HPV от 15 такива, то нуждата от редовно наблюдение на ваксинираните жени е още по-голяма – не може да се изключи вероятност за повишаване на честотата на преканцерозните лезии, причинени от останалите онкотипове поради освобождаване на биологична ниша от HPV 16 и 18!

о В страни, в които няма национални програми за масов скрининг на жените за ранно диагностициране на рака на маточната шийка, масовите програми за ваксиниране срещу HPV могат да имат дори негативно отражение. Защо?

Първо – имунната система постига ерадикация на повечето от инфекциите с HPV – при 97% от случаите (най-вече при жените под 30 години и много рядко над 30 години) и поради това, не знаем какво влияние би оказала ваксината върху този естествена имунна защита, нито какви ще са последиците от това влияние. Ваксинирането е показано при жени до 26 години, а те попадат в групата с висока степен на естествено самоочистване на инфекциите с HPV?!
 
Второ – ваксинирането не заменя провеждането на скрининг за лезии на маточната шийка. То осигурява протекция само срещу два от карциногенните HPV. Необходимостта от скрининг не само, че не отпада, но дори обратното - ваксинираните жени трябва да бъдат наблюдавани за лезии, причинени от други онкогенни серотипове

Трето – ваксинираните жени могат да се чувстват напълно защитени срещу рак на маточната шийка, което да доведе до намаляване на участието им в програми за скрининг в сравнение с неваксинираните такива (в страни с опортюнистичен скрининг, каквато е България, това може да доведе до влошаване на крайните резултати поради закъсняла диагноза на заболяването). Не знаем ефекта на ваксината върху честотата на преинвазивните лезии, причинени от други HPV

Четвърто – дългосрочните ефекти от ваксинирането на момичета преди пубертета (9-12-годишни) са неизвестни. Проучвания, в които са проследени крайните резултати (CIN 2/3 и аденокарцином in situ), като FUTURE II (Females UniTed to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical disease), са проведени само при женски популации на възраст от 15 до 26 години, от която - 93% са с анамнеза за предишен полов контакт. Периодът на проследяване е само три години.

Пето: Ваксинирането със Silgard/Gardasil във FUTURE II бе свързано с лека степен на намаляване на абсолютния риск за преканцерозни лезии с 0.8% - значима редукция за период от три години само на честотата на CIN 2, но не и на CIN 3 или на аденокарцинома in situ (AIS).

CIN 2 имат висока честота на спонтанна регресия (40%), поради което при много от случаите не се налага лечение. CIN 3 имат по-голяма вероятност да бъдат инвазивни.

Необходимо е да бъдат ваксинирани 129 жени, за да бъде избегнат един случай на CIN 2/3, но разликата е сигнификантна само по отношение на намалената честота на CIN 2. Ако се имат предвид резултатите по отношение на CIN 3 или на AIS, няма достатъчно данни от проучването FUTURE II за ефективност на ваксината.

Тъй като 93% от участничките в това изследване са водили полов живот (риск за потенциална предишна експозиция на HPV) преди ваксинирането, това породи хипотезата, че профилактичната ваксина може да е по-ефективна при популации без подобна експозиция.

-----------------------------------
American Cancer Society НЕ препоръчва универсално ваксиниране на всички жени на възраст от 19 до 26 години, поради предположението, че ефикасността на ваксината намалява с увеличаване на броя на сексуалните партньори
-----------------------------------

Шесто – ако ваксинирането постига ефективна супресия на HPV 16 и 18, няма ли това да окаже неблагоприятно влияние при експозиция на останалите онкогенни серотипове, които да причинят допълнителен значим риск за рак на маточната шийка. Проблемът е, че на настоящия етап не разполагаме с ваксина срещу други високорискови серотипове, нито знаем какъв ще е ефектът върху рака на маточната шийка, ако HPV 16 и 18 освободят място на други онкотипове (бъдат заместени с тях).

Седмо – ако продължителността на анти-HPV имунитета е дългосрочна (доживотна), то тогава изглежда оправдано да се ваксинират момичета на 11-12 години, но ако тя е под 10 години, ще е необходимо реваксиниране на по-късен етап, което прави модела икономически неефективен.

Въпреки големите надежди и обежаващите резултати от клинични проучвания, все още нямаме достатъчно доказателства, че ваксинирането срещу човешки папиломен вирус (HPV) серотипове 16 и 18 е ефективно за профилактика на рака на маточната шийка, причинен от HPV.

За острите странични реакции, наблюдавани при прилагането на Silgard/Gardasil в САЩ, може да четете в рубрика Pharma, където ви предлагаме също така статистика за заболеваемостта и смъртността от рак на маточната шийка в България, както и консенсус препоръките на Българското акушеро-гинекологично дружество (БДАГ) и на Българската асоциация на онкогинеколозите за провеждането на скрининг на това заболяване в клиничната практика (www.hpv-bg.com/konsensus.pdf).

------------------------------------------------------------------
Изводи за здравните чиновници и клиницистите:

о В държави с неразвита национална стратегия за масов скрининг на жените за рак на маточната шийка - интервенцията с анти-HPV ваксина може да доведе до неблагоприятни крайни резултати

o Анти-HPV ваксинирането намалява честотата на преканцерозните цитологични промени (CIN 2/3), причинени от човешки папиломен вирус серотипове 16 и 18, но не e установено дали това има ефект (нито какъв е този ефект) върху заболеваемостта от рак на маточната шийка

о На настоящия етап провеждането на ваксиниране преди започването на полов живот изглежда за предпочитане. Не знаем обаче дали ваксината има роля при по-късна експозиция на други онкогенни HPV

о Цялостната ефективност (съотношението полза/риск) на ваксинирането срещу HPV 16 и 18 - продължителност на защитата и дългосрочни странични действия са неясни
о Дали само три апликации на ваксината са достатъчни за постигането на адекватна трайна протекция или ще е необходимо реваксиниране след няколко години? Ще се нуждаем ли от други анти-HPV ваксини в бъдеще за супресия на онкогенни серотипове, които са различни от HPV 16 и 18?

о Има много научни, медицински, икономически и социални въпроси, които са нерешени, за да позволим въвеждането на масови програми за ваксиниране срещу HPV 16 и 18. Поради същата причина, не трябва да даваме невярна (подвеждаща) информация на родители на момичета и на млади жени - не е установено, че анти-HPV ваксината е противоракова!

о Високата заболеваемост, късното диагностициране и високата смъртност при рак на маточната шийка се дължат на липсата на ефективна национална стратегия за масов скрининг и ниската здравна култура на общото население, което поради това има слабо участие във всяка профилактична програма. Тези проблеми не могат да бъдат избегнати с ваксиниране срещу HPV 16 и 18 и дори могат да намалят допълнително активността на ваксинираните жени за участие в скрининг за своевременно диагностициране на преканцерозните лезии на маточната шийка

о Средства на националната здравноосигурителна система трябва да се влагат в програми за масов ефективен скрининг за профилактика на рака на маточната шийка – ваксината, дори и с презумпцията, че има много добра дългосрочна ефективност, не може да замести този скрининг
-------------------------------------------------

__________________________________
* Наличните в момента анти-HPV ваксини – четиривалентната Silgard/Gardasil (MSD) и двувалентната Cervarix (GSK) – са ефективни срещу двата онкогенни серотипове 16 и 18, които предизвикват около 70% от рака на маточната шийка. Silgard е ефективна и срещу серотиповете 6 и 11, които са причинители на 90% от гениталните и аналните кондиломи.

Най-малко 15 серотипове на HPV са онкогенни. Данни от проучване на моновалентна ваксина срещу HPV 16 показаха, че тя НЕ е ефективна за намаляване на честотата на преканцерозните лезии на маточната шийка. Това породи хипотезата, че вероятно в бъдеще ще трябва да бъдат разработени ваксини срещу повече онкогенни серотипове на HPV.

___________________
Използван източник:
1.Haug C. Human papillomavirus vaccination – reasons for caution. N Engl J Med 2008;359 (:861-862 http://content.nejm.org

____________________________
За допълнителна информация:
1.Kim J., Goldie S. Health and economic implications of HPV vaccination in the United States. N Engl J Med 2008;359:821-832
2.The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-1927
3. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F. et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2161-2170 [Erratum, Lancet 2007;370:1414] www.thelancet.com
4. Ault K. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1861-1868
5.Baden L., Curfman G., Morrissey S., Drazen J. Human papillomavirus vaccine -- opportunity and challenge. N Engl J Med 2007;356:1990-1991
6.Sawaya G., Smith-McCune K. HPV vaccination - more answers, more questions. N Engl J Med 2007;356:1991-1993
7. Saslow D., Castle P., Cox J. et al. American Cancer Society guideline for human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin 2007;57:7-28 http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/57/1/7

 Д-р Янкова, хиляди благодарности и признателност за положения труд, и изключително важната информация.Но в същност какво излиза-че пропагандирането на ваксините против HPV, е с цел да печели фармацевтичната индустрия. Поне аз стигнах до този извод.Правилно ли съм Ви разбрала?Както всички знаем, ваксините са много скъпи.Имам две дъщери, и при положение, че съм с CIN-ІІІ степен, твърдо бях решила да ги ваксинирам срещу ЧПВ.Но след като прочетох внимателно публикацията Ви, и консенсуса на гинеколозите, се отказах.Явно че е по-добре тия пари да ги давам за по-чести прегледи и скрининг.След като не са направени необходимите проучвания за ефикасността, продължителността на действие, и влиянието на ваксината върху другите типове на ЧПВ, тя се обезсмисля.
 Благодаря Ви. 

Ето още малко допълнителна информация по темата, който сме публикували в списание МД:

Анти-HPV ваксината Silgard бе свързана със сериозни странични действия

Случаи със сериозни неврологични, тромбемболични и автоимунни усложнения, свързани с прилагането на ваксината срещу human papillomavirus (HPV) Gardasil/Silgard на Merck при момичета и млади жени, са докладвани в Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA). 

От общо 9700 случая с усложнения, регистрирани до 30 юни 2008 (за период от две години след пускането на Gardasil на фармацевтичния пазар в САЩ) - 6% са сериозни. Това повдигна опасения за профила на безопасност на HPV ваксината, включително за риск от парализа и смърт (1).

Над 16 милиона дози на ваксината Gardasil са разпространени в САЩ, но много родители на момичета питат дали трябва да ваксинират децата си. Същият въпрос задават и много млади жени. HPV ваксината е показана за прилагане във възрастовата група 9-26 години. Тя е ефективна срещу HPV типове 6, 11, 16 и 18.

Cervarix на GlaxoSmithKline все още не е регистрирана в САЩ, но е одобрена от ЕМЕА да се прилага във възрастовата група 10-25 години. Тази ваксина е ефективна срещу HPV 16 и 18.

Кои са регистрираните странични действия на Gardasil/Silgard?

о Нарушения на нервната система като синдром на Guillain-Barré и главоболие 
о Тромбемболични инциденти
о Проблеми на мускулната и съединителната тъкан
о Нарушения на лимфната система
о Стомашночревни проблеми
о Генерализирани нарушения и реакции в мястото на апликация
о Имунни реакции, включително свръхчувствителност, бронхоспазъм и уртикария

Кои са най-честите странични действия?
о Замайване и синкопи
о Болка в мястото на апликация 
о Главоболие
о Гадене
о Пирексия

За профилактика на синкопите и свързаните с тях тежки травми на главата, ваксинирането трябва да се извършва след нахранване и в седнало положение.

FDA препоръчва ваксинираните да останат в седнало положение 15 минути след въвеждането на субстанцията.

Лекарите трябва да избягват да ваксинират пациентки, които имат фамилна анамнеза за нарушения, които са сходни на посочените сериозни странични действия на HPV ваксината.

В Канада също започна полемика дали е оправдано ваксинирането на момичета и млади жени с HPV ваксина в развити страни, след като няма епидемия от инфекции с човешки папиломен вирус и честотата на рака на маточната шийка започна да намалява в резултат на редовния масов скрининг с цитонамазки.

Причината за страничните действия е неизвестна. Подобно на много ваксини, HPV ваксината съдържа като помощно вещество алуминий - 225 mcg алуминиев хидроксифосфат сулфат във всяка доза от 0.5 ml. Тази концентрация не води до токсични ефекти и не може да обясни наблюдаваните нежелани странични действия.

Gardasil/Silgard съдържа L1 протеин от вирусен капсид, който се произвежда върху среда от дрождеви клетки (Saccharomyces cerevisiae), поради което приложението й е противопоказано при хора с алергия към дрожди.

Дали някои партиди от ваксината са имали инцидентно по-висока концентрация на клетки от Saccharomyces cerevisiae (CANADE 3C-5, щам 1895), която да е причинила страничните действия, също е неясно. 

Според фирма Merck, която е провела анализ на докладите за нежеланите действия на ваксината, настъпилите нарушения могат да се срещат и в общата популация. Фирмата продължава да твърди, че Silgard има благоприятно съотношение полза/риск.

Според нашия министър на здравеопазването д-р Евгений Желев, цитиран от в. Дневник, България губи един средно голям град от жени във фертилна възраст. Затова, програма на МЗ предвижда при 240 000 млади жени да се приложи HPV ваксина.

През последните 4-5 години в нашата страна се диагностицират годишно по 1000 нови случая на рак на маточната шийка (всеки ден при три жени), повечето от които са в стадий III-IV (висока смъртност). Всеки ден една жена умира у нас от рак на маточната шийка.

За цервикалния карцином в България е характерно висока заболеваемост, късно диагностициране и висока смъртност.

Ваксинирането срещу HPV не означава, че съответните жени няма да развият злокачествени лезии на маточната шийка, коментират американски онколози, които са против изразходването на финансови средства на здравноосигурителната система за реимбурсирането на HPV ваксина.

Според тях, трябва да се финансират национални профилактични програми, които да включват редовен масов скрининг на женската популация чрез цитонамазки за своевременно откриване на високостепенни лезии в маточната шийка. Подобна стратегия може да доведе до намаляване на смъртността от рак на маточната шийка с до 80%.

В България липсва ефективна национална стратегия за диагностика на рака на маточната шийка. Нашата страна е една от малкото в Европа, в които няма организирана национална програма за масов скрининг на женската популация и опортюнистичният скрининг (ограничено и частично обхващане) е единственият практикуван метод за откриване на високостепенни лезии на маточната шийка.

В консенсус, приет през октомври 2007 година, Българското акушеро-гинекологично дружество (БДАГ) и Българската асоциация на онкогинеколозите (БАОГ), препоръчват (2):

о цитологичен (Papаnicolau - Pap тест) и вирусологичен скрининг (Hybrid capture 2 – Hc2, фирма Digene) при всяка жена над 30-годишна възраст, която има възможност да направи подобно изследване. Тестът на Digene не се извършва при жени под 30 години, защото при тях има много висока честотата на самоочистване на HPV (при 97% от инфектираните случаи). При жени над 30 години Hc2 e много ефективен за откриване на инфекции и реинфекции с онкогенни HPV

о цитологична и вирусологична диагноза при всички жени с повишен риск за високостепенни лезии на маточната шийка (промискуитет, липса на бариерна контрацепция, състояния на имунен дефицит)

о изследване с Hc2 технология на всички неясни и съмнителни цитонамазки. ДНК изследването с Hc2 (Hybrid capture 2 HPV DNA тест, Digene) има много висока чувствителност за идентифициране на високостепенни лезии (над 89.5%, в Европа и САЩ – до 100%) и специфичност 87.5%. Нс2 тестът открива 1 pcg/ml вирусна ДНК. Неговата прогностична негативна стойност по отношение на CIN 2-3 e 99-100%. Недостатък е високата му цена (около 50 лв.), както и липсата на апаратура за неговото по-масово провеждане (за първи път у нас подобна апаратура бе закупена от Втора САГБАЛ „Шейново” в София и тестът бе въведен през август 2007 година). Той е лицензиран и от FDA.

о периодични контролни изследвания за наличие или липса на онкогенни HPV при всички пациентки, лекувани за CIN 1-2. Hybrid capture 2 технологията е по-ефективна за ранно диагностициране на рецидив на заболяването отколкото обикновената цитонамазка.

о ваксината e ефективна само при отсъствие на инфекция с HPV, затова при всички жени, които желаят да се ваксинират след започването на полов живот, трябва да се проведе скрининг за установяване на липса на HPV. При случаите с наличие на HPV инфекция, ваксиниране да се прави само след установена ерадикация на вируса (спонтанна или с имуностимуларищи средства).

Hc2 (HPV) позитивният тест не означава непременно наличие на преканцероза. Той налага внимателна оценка на състоянието на пациентката, задължителна колпоскопия и повторен цитологичен и вирусологичен контрол в рамките на 6-12 месеца. Повторен позитивен HPV тест налага допълнително клинично изясняване, евентуално прицелна биопсия. Наличието на HPV позитивен тест и съмнителна цитонамазка изискват биопсия и конизация, евентуално типизиране.

---------------------------------------------------
БДАГ и БАОГ препоръчват следния алгоритъм за скрининг:
о Pap-негативни, HPV-негативни, над 30 години пациентки – повторен Pap и HPV след две години
о Pap III или неясен, HPV-негативни – колпоскопия и повторение на Pap и HPV след 6 месеца
о Pap-негативни, HPV-позитивни – повторение на Pap и HPV след 6-12 месеца, в зависимост от рисковите фактори
о Pap III, HPV-позитивни – колпоскопия, прицелна биопсия или конизация, евентулно генотипизиране
----------------------------------------------------

_________________
Използван източник:
1.Lippman А. Human papillomavirus (HPV) vaccination and the development of public policies. J Epidemiol Community Health 2008, 62:570-571 http://jech.bmj.com
2. www.hpv-bg.com/konsensus.pdf